低甲状腺素血症（游离甲状腺素水平降低）及其对胎儿的影响

　　正常妊娠时，血清FT4水平在孕4～8周升高并达到最高峰，比孕前升高10～15，然后开始下降。到孕16周时回到孕前水平，然后开始缓慢下降，到孕36周时比孕前降低17左右，一直持续到生产。
　　单纯低甲状腺素（T4）血症的定义为血清TSH水平正常，FT4水平低于参考值范围的第5或第10个百分位点。此时，孕妇的甲状腺激只能维持自身代谢，而不能为胎儿正常发育提供充足的甲状腺素。
　　单纯低T4血症也是一种亚临床甲状腺功能异常，在妊娠妇女中十分常见。妊娠早期母体单纯性低T4血症可以对儿童神经智力发育产生不利影响，引起婴幼儿早期认知发育延迟。研究发现，低T4血症孕妇的新生儿，在出生后第3周即可出现神经发育相关的行为测评低下，并认为主要影响神经发育的是妊娠早期的FT4水平。单忠艳的研究显示，在妊娠前半期母亲单纯低T4血症能够导致后代运动能力和智力发育评分降低8～10分。
　　1、妊娠单纯性低T4血症的病因和诊断标准
　　孕妇低T4血症通常是缺碘造成的，即使在碘充足地区也是如此。对于碘营养良好的孕妇，血清甲状腺激素水平的下降程度往往维持在边缘水平。在中度或明显缺碘的情况下，即可发生血清FT4水平下降，导致低T4血症。因此，碘缺乏是妊娠女性发生低T4血症的主要原因之一。对220例孕妇进行研究发现，单纯低T4血症的患病率为25。4，其中大部分在妊娠中期确诊。低T4血症也可能是硒缺乏、碘过量或潜在的甲状腺疾病，如甲状腺抗体阳性的自身免疫性甲状腺疾病引起的。
　　史晓光等调查1154例妊娠8周以内的孕妇碘营养状况与甲状腺功能，发现除碘缺乏外，妊娠早期孕妇的碘摄入超足量（MUI250～499gL）也可以导致母体血清FT4显著降低；与碘足量组相比，碘过量（MUI500gL）组低T4血症的患病率有增加趋势。孕早期碘超足量和碘过量可以导致母体低FT4血症的增加，提示碘超足量和碘过量可能是孕早期低FT4血症的原因之一。上述研究结果只提示孕早期的少部分低T4血症与碘摄入过多有关，多数低FT4血症还是缺碘引起的。目前，还没有研究结果表明孕中、晚期的低T4血症与碘摄入过多有关。我们认为应该具体情况具体对待，临床上一般的低T4血症都出现在孕中、晚期，足量补碘后往往可以纠正低T4血症，说明碘缺乏是孕中、晚期低T4血症的主要原因。另外，碘摄入量与甲状腺疾病的关系向来存在U关系是大家公认的。碘缺乏和碘过量均可增加甲状腺疾病的发病率，引起低T4血症也不难理解。更何况目前尿碘测定越来越普及了，完全可以在尿碘测定结果指导下进行科学补碘，纠正低T4血症。在国我们国家，除少数地区外，绝大多数地区都是碘缺乏地区，孕妇出现碘缺乏的机率远远大于碘过量的机率。
　　低T4血症的诊断标准不明确，必须采用妊娠期特异的参考值，而参考值人群应当按照NACB的标准，需要考虑碘摄入量，铁缺乏和BMI的因素。目前比较公认的诊断标准有3个：T4低于1。5倍的正常人群参考范围的下限；FT4低于普通人群正常参考范围的第10个百分位点（P10）；低于妊娠月份特异性的T4或FT4的下限。尽管各国的指南均推荐各个实验室建立妊娠期特异性的T4、FT4正常参考范围，但多数文献仍采取第2个诊断标准。
　　关于低T4血症严重程度应该有一个区分标准，文献中经常有作者提到低T4血症的轻、中、重度分度的概念，但仍然找不到分级标准。有人提出，对于下限低于血清FT4的2。5th，5。0th，10th都可以诊断为低T4血症，依次为重度，中度，轻度。低于2。5th应当视为临床甲减。这个标准是非常科学、准确的，但并不实用。必须是医院为病人提供一个详细参考范围。而有的医院给孕妇提供的参考范围中，所给的孕晚期的FT4参考值往往低于其参考范围下限。也有人给出了目前国内常见仪器和试剂的低T4参考值，这些都会给临床医生和孕妇判断低T4血症带来困惑。我们根据目前大家公认的诊断标准提出如下分度标准，请广大同行商榷，也请广大孕妈妈参考。FT4低于普通人群正常参考范围的第10个百分位点（P10）为轻度，低于第5个百分位点（P5）为中度，FT4低于普通人群正常参考范围的下限为重度低T4血症。例如，正常参考范围是12～24pmolL，第P10可能是15pmolL，P5可能是13，下限是12。0，分别对应轻度、中度和重度。
　　其实，有极个别妊娠32周以后的孕妇，碘营养水平正常。尿碘为300gL左右，血清TSH水平为0。1～0。5之间，既不需要补碘或限碘，又不能补充左旋甲状腺素，其FT4水平就是处于9。0～12。0pmolL（范围是12～24pmolL），还真的找不到提高FT4水平的好办法。对这样的孕妇不再进行治疗，宝宝出生后同样正常。这可能与我们对低T4血症的认识水平不高有关，有待于深入研究。
　　、低T4血症对胎儿的影响
　　甲状腺激素能促进组织细胞内的蛋白质、核糖核酸（RNA）、脱氧核糖核酸（DNA）包括特殊酶系的合成，促进钙磷代谢和骨骼生长；具有促进组织分化、生长和成熟的作用，是维持正常生长发育不可缺少的激素，对脑和骨骼的作用尤为重要。
　　低T4血症对胎儿的影响主要是使胎儿、新生儿甲减及神经发育异常风险增加。妊娠前20周是胎儿大脑的快速发育期，大脑主要部分和脑干大部分的神经发生都在此阶段内完成。此时，胎儿的甲状腺功能尚未建立，大脑发育所需的甲状腺激素主要依赖母体的T4，此期母体甲状腺激素缺乏将对胎儿大脑发育造成不可逆的损害。孕母低T4血症造成胎儿神经智力发育所需的甲状腺激素不足，从分子生物学上影响细胞的构筑和移行，从而影响胎儿大脑皮层细胞发育的正常过程，影响到后代的智力水平。
　　最近一项纳入了3659例幼儿及其母亲的研究发现，母体低T4血症与幼儿早期认知延迟有关。妊娠早期母体低T4血症可以造成幼儿早期认知发育延迟，母体TSH水平与幼儿认知转归无性。研究表明，母体低T4血症与整个幼儿早期（30个月之前）表达性语言延迟危险增加均相关。母亲轻度低T4血症与儿童语言表达迟缓显著相关，母亲重度低T4血症与儿童语言表达迟缓相关性更大，母亲严重低T4血症也与儿童非语言认知能力迟缓也显著相关。
　　孕妇低T4血症的持续时间和严重程度是影响后代精神神经发育指数（PDI）和运动发育指数（MDI）的主要因素，母亲妊娠1～3个月的低FT4血症被认为与其子女在10月龄时的精神发育迟滞有关。进一步的研究发现，妊娠期持续低FT4血症（持续到妊娠24周或更晚）的母亲，其子女运动和心理发育评分低于正常对照组8～10分；而那些在妊娠12周出现低FT4，到24～32周血FT4自发恢复正常的妇女，其子女的运动和心理发育不受影响，说明孕期低FT4血症持续到一定时间才能造成胎儿神经系统发育受损。又观察了妊娠13周诊断的低T4血症33例，分为低T4血症和严重低T4血症两组，FT4分别小于10。4pmolL和9。8pmolL。测定出生婴儿（10个月）PDI，发现低T4血症组婴儿PDI较正常对照组平均减低14。1分，母亲严重低T4血症的婴儿PDI减低风险是正常孕妇儿童的5。8倍。相关分析也显示，母亲血清FT4降低的程度越重，儿童的PDI降低也越重。
　　、低T4血症的治疗
　　关爱孕婴健康，提高出生人口质量一直是产科、儿科、内分泌科医师共同关心的话题。鉴于妊娠期母体单纯性低T4血症对胎儿神经和智力发育有潜在的危害，应当采取临床干预。有研究显示孕早期的左旋甲状腺素替代治疗，可以避免新生儿因未治疗而出现的智力发育异常，使其智力发育达到正常孕妇后代的水平。
　　目前，各国指南对低T4血症尚无明确治疗意见。我国学者提倡加强低T4血症孕母的临床观察，争取做到早诊断以及早期、合理、足疗程、个体化的治疗，提高后代智力水平。
　　碘是合成甲状腺激素必不可少的元素之一，即使在碘充足地区，碘缺乏也普遍存在于妊娠妇女中。碘缺乏和碘过量都是低T4血症的原因，不过，妊娠期碘过量的发生机率远远小于碘缺乏。研究发现，碘缺乏所致注意力缺陷，多动症的儿童，69来自于低T4血症的产妇。妊娠第1个月患有轻度低T4血症（由缺碘引起）的妊娠妇女所生育的孩子神经系统发育延迟，妊娠早期出现低T4血症母亲延迟6～10周补充碘剂会使婴儿神经发育延迟的危险性增加，这进一步证实了早期补碘的重要性。结合我国学者碘过量增加低T4血症发病率的观点，提倡科学、适量补碘。因此，建议有条件时在尿碘结果指导下进行科学补碘。也有研究发现，硒治疗对低T4血症有明显效果。
　　我们在临床上观察到，多数低T4血症孕妇往往没有使用药物补碘，有的还在限碘，补碘（150gd）后低T4血症会很快得到纠正。
　　有些孕妇是缺碘与缺铁同时存在，所以，血清FT4水平降低很难得到有效的纠正。这时就需要检测血清铁蛋白水平，然后足量补充铁元素。
　　还有少数孕妇同时存在缺硒现象，需要每天补充100微克硒元素才能很好的治疗低甲状腺素血症。
　　少数低T4血症患者从怀孕开始就已经补碘，而且，尿碘水平也没有达到超足量（MUI500gL）的标准，仍然出现低T4血症。对于这类孕妇，我们做法是在血清TSH水平大于1。0mIUL的情况下，给予小剂量优甲乐补充血清T4水平。可以纠正那些补碘、补铁、补硒后还不能纠正的低T4血症。那么，血清TSH水平已经小于0。3mIUL的低T4血症，目前还没有更好的办法来治疗。
　　但是，在临床工作中观察到，FT4水平降低有时与孕妇的蛋白质摄入不足有关。在孕妇的生化检查单中往往能够发现血清白蛋白水平降低或者处于低限的情况。这时需要增加瘦肉、蛋类的奶类的摄入，往往能够恢复正常的FT4水平。
　　同时，我们还观察到怀孕后已经补碘（150gd），孕早中、晚期出现低T4血症的孕妇，增加补碘量到300gd后往往可以纠正低T4血症。
　　我们要强调一点：补碘治疗低T4血症与补充优甲乐完全是两码事，前者是补充生产甲状腺激素所需要的原料，后者是补充甲状腺素（产品）。临床上经常有混淆这二者的情况，一定要重视。