Angew异戊烯分子的后期形式双重CH氧化反应

　　导读
　　近日，匈牙利自然科学研究中心有机化学研究所TiborSos与ImrePpai课题组报道了环外张力驱动异戊烯衍生物的交叉复分解反应，一种形式的双重CH键的氧化策略，其可用于异戊烯基化合物（prenylated）和天然产物的选择性后期衍生化。同时，该反应避免了目标分子的预官能团化的需要，可获得了一系列氧杂氮杂异戊烯的复杂分子。文章链接DOI：10。1002anie。202216879
　　正文
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　从头合成在药物发现和材料科学中至关重要，但后期多样化方法能够对其进行相应的补充。自然界中普遍存在的一种后期修饰是异戊烯基化（prenylation），即类异戊烯衍生物（isoprenoid）向生物分子的基团转移，范围从蛋白质到次级代谢产物（Figure1）。在大多数情况下，亲脂修饰使其次级代谢产物的效力增强，这被认为是类异戊烯基团的疏水、相互作用和细胞膜束缚能力的结果。虽然异戊烯基化可以提高异戊烯基化天然产物的生物活性，但高度亲脂性标签会降低生物利用度、血浆吸收，并对药物运输、分布和代谢产生不利的影响。因此，对异戊烯基团进行可行且普遍的后期CH官能团化，能够改善异戊烯基化天然产物的关键药代动力学特性，以及优化物理化学药物特性和促进构效关系探索的潜力，将是非常有意义的。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　前期，化学家们开发了多种异戊烯衍生物的CH官能团化反应的方法（Figure2）。例如，Romo与Sharpless课题组实现了异戊烯衍生物中烯丙基位的直接后期CH官能团化反应，但存在位点选择性低、化学选择性低或存在过度氧化的风险（Figures2a2b）。同时，化学家们还提出了一种可替代的和概念上不同的策略，该策略使用烯基键作为合成手柄，并通过交叉复分解（CM）实现了形式CH键的活化，但常需苟刻的反应条件（Figure2c），并形成了反应性的Michael受体（Figure2d）。为了解决上述挑战，TiborSos与ImrePpai课题组考虑了在CM反应中引入isosteric氧杂环丁烷和氮杂环丁烷单元的可能性（Figure2f），因为这两种四元杂环单元最近已成为药物开发中的流行骨架，并被用作极性偕二甲基替代物。然而，对于富电子和高度取代的烯烃之间进行CM的方法，仍有待进一步探索。2006年，Howell课题组（Org。Lett。2006，8，2139。）研究表明，氧杂环丁烷和氮杂环丁烷衍生物的环外张力CO或CC键能够增强反应性，包括缺电子烯烃衍生物的CM反应（Figure2e）。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　首先，作者以异戊烯化的茴香醚1作为模型底物，对几种富电子的四元杂环化合物进行了筛选（Figure3）。当以RuI作为催化剂，在DCM溶剂中40oC反应16h，仅当使用NBoc保护的3亚甲基氮杂环丁烷3为底物时，可以30的收率得到产物2。为了进一步提高反应的收率，作者对反应条件进行了优化（Table1）。当以RuII作为催化剂，在DCM溶剂中40oC反应16h，可将反应的收率提高至99。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　在获得上述最佳反应条件后，作者以氮杂环丁烷衍生物3为底物，对烯烃的底物范围进行了扩展（Table2）。研究表明，含有各种O基Lewis碱官能团的底物，均与体系兼容，获得相应的产物612，收率为3189。然而，对于缺电子的三取代烯烃，未能发生反应，如13和14。空间位阻较小的末端烯烃类似物，也是合适的底物，可获得相应的产物1516，收率为4084。富电子的末端烯烃，也是合适的底物，可以67的收率得到产物17。值得注意的是，该策略还可用于结构复杂分子的后期衍生化，如柠檬醛、（）红没药醇、蛇床子素，获得相应的产物1820，收率为7783。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　紧接着，作者以氧杂环丁酮为底物，通过还原反应，可获得3亚甲基氧杂环丁烷21（Figure4a）。同时，以22和1为底物，通过串联接力关环复分解反应（RCM）和交叉复分解反应（CM），可合成氧杂环丁烷异戊烯衍生物23（Figure4b）。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　随后，作者以双氧杂环丁烷衍生物22为底物，对烯烃底物的范围进行了扩展（Table3）。研究表明，一系列异戊烯基底物和烯丙基底物，均可与22顺利反应，获得相应的产物2329，收率为7381。在稍微修改的条件下，可以26的收率得到香叶醇衍生物30。然而，N异戊烯基1，2，3，4四氢异喹啉的三氟乙酸盐，未能发生反应，如31。此外，该策略还可用于一些复杂天然产物的后期衍生化，获得相应的产物3238，收率为3487。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　此外，通过条件的优化后发现，一系列氧氮杂环丁烷衍生物，均可与烯烃衍生物顺利进行交叉复分解反应，获得相应的四取代产物3947，收率为1896（Table4）。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　最后，作者通过相关的DFT以及相关文献的查阅，对反应机理进行了研究（Figure5）。首先，RuII与氧杂环丁烷22反应，生成氧杂环丁烷衍生的Ru卡宾catL。catL通过分子内交叉复分解反应可进行环戊烯（25）的消除，生成catox配合物。上述过程，作为反应的引发步骤（Figure5a）。其次，根据相关的过渡态的结构分析（Figure6），作者提出了两种合理的催化循环过程。在第一种机理中（Figure5b），催化活性Ru配合物catox优先与双氧杂环丁烷22反应，生成氧杂环丁烷二聚物45（涉及TSdim，Figure6a）和相应的Ru卡宾catL。catL消除了挥发性环戊烯（25）（涉及TScp，Figure6b），并且再生了catox。尽管如此，异戊烯基底物1也可以与catox反应（cycleB），但预计副产物24的形成（涉及TSpren，Figure6c）在动力学和热力学上都比直接形成的产物23更有利。最后，catR和45之间反应（涉及TSprod，Figure6d），从而获得产物23，并回收catox。在第二种机理中（Figure5c），catox1catR24（与cycleB中相同）。catR可与22反应，生成中间体RL（涉及TSRL，Figure6e）。catox和RL反应（涉及TSprod，Figure6f），可生成产物23。
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　（图片来源：Angew。Chem。Int。Ed。）
　　总结
　　匈牙利自然科学研究中心有机化学研究所TiborSos与ImrePpai课题组开发了一种广泛适用的环外张力驱动的交叉复分解反应，可在温和条件下对异戊烯基化合物和天然产物进行选择性的后期衍生化。该策略代表了一种独特的、形式的双重CH键的氧化策略，可用于后期官能团化，以改善异戊烯基化天然产物的关键药代动力学特性，以及优化物理化学药物特性和促进构效关系探索。此外，该策略还提供了一种构建具有挑战性的富电子的三四取代烯烃的方法。
　　文献详情：
　　KrisztinAlbitz，DnielCsks，ZoltnDobi，ImrePpai，TiborSos。LateStageFormalDoubleCHOxidationofPrenylatedMoleculestoAlkylideneOxetanesandAzetidinesbyStrainEnabledCrossMetathesis。Angew。Chem。Int。Ed。2023，https：onlinelibrary。wiley。comdoi10。1002anie。202216879