间充质干细胞的抗衰老作用机制

　　撰文：江华
　　来源：医学参考报
　　从生理学讲，衰老是从受精卵开始一直进行到老年的个体发育史。从病理学讲，衰老是应激、劳损、损伤、感染、免疫反应衰退、营养失调、代谢障碍以及疏忽和滥用药物积累的结果。从临床讲，衰老机体表现为记忆力下降、反应迟钝、运动能力减弱、相关激素分泌减少等多脏器退行性变化。
　　目前，我国已步入老龄化社会，预计2050年我国60岁以上的老年人将占人口总数30，老龄化问题日益严峻。如何对抗衰老，促进生命健康，实现健康老龄化是当今前沿热点。
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　　衰老的主要机制
　　衰老是一个动态的、渐进的、多步骤的过程，研究发现，人类衰老过程中表现特征包括：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、成体干细胞耗竭、细胞通讯的改变。其中，DNA损伤的累积所导致的成体干细胞减少，是衰老的主要机制之一。
　　衰老的十大特征
　　成体干细胞存在于人体的不同组织中，为组织和器官提供生长和再生的能力，使机体在损伤修复中保持动态平衡。随着年龄增长，DNA或蛋白质损伤、体细胞基因突变、表观遗传变化、活性氧、衰老相关的毒性代谢物和环境因素，都可影响干细胞的功能或数量，导致成体干细胞逐渐老化。随着损伤不断累积，许多组织中的成体干细胞随着年龄的增长而不断发生变化，最终发生细胞再生功能的丧失，表现为对组织损伤的迟钝反应、增殖能力丧失和细胞更新、组织再生功能的下降。
　　随着年龄的增长，皮肤失去弹性，伤口愈合的速度比童年时要慢，骨折时需要更长的时间才能愈合。简而言之，受损组织或器官的再生能力降低是衰老的最显著特征。
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　　间充质干细胞抗衰老
　　间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，可在退行性疾病、创伤修复、组织与器官功能重建及抗衰老治疗中发挥特殊作用。MSCs移植治疗衰老退行性疾病及损伤修复重建已成为研究热点。
　　前期临床研究表明，向衰老机体中注入年轻机体的血液、限制热量等方式可在一定程度上促进衰老机体的干细胞功能恢复，使衰老机体呈现年轻状态。但由于机制及实现方法的复杂性，通过干预衰老机体的成体干细胞实现抗衰老的技术还尚不成熟，目前尚处在临床前研究阶段。相比之下，使用补充MSCs对抗机体老化则较为简单与成熟。MSCs来源广泛且伦理争议小，是理想的干细胞抗衰细胞。
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　　间充质干细胞的抗衰老机制
　　MSCs发挥抗衰老作用，主要通过以下4种途径：
　　1抗氧化与抗炎
　　一切细胞活动需要消耗能量，能量的产生来源于葡萄糖的生理性氧化还原过程，随着机体的衰老，氧化还原过程逐渐失衡，促氧化剂以及自由基增加，进一步导致机体的损伤。MSCs对于氧化损伤具有抵抗能力，并且具有清除自由基的作用。此外，MSCs可改善线粒体功能失调，从而阻止紊乱的线粒体产生更多的自由基等氧化产物对细胞产生损伤。
　　研究发现，MSCs可通过捐赠自身的线粒体，改变细胞的氧化磷酸化和活性氧的生成。脂多糖（LPS）诱导小鼠肺损伤模型中观察到MSCs向肺泡上皮细胞转移线粒体，实时光学成像显示，MSCs与肺泡上皮形成含有连接蛋白Cx43的缝隙连接通道，释放出含有线粒体的微泡，随后被上皮吞噬，从而抑制LPS诱导的肺损伤；如果突变Cx43破坏缝隙连接通道，或线粒体功能不全的MSCs则不能抑制LPS诱导的肺损伤。
　　衰老机体中存在大量过氧化物，脐带来源的MSCs可以通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、超氧化物歧化酶（SOD）等因子发挥抗氧化作用对抗衰老。通过分泌多种因子，MSCs发挥抗炎、抗氧化，抵抗氧自由基的损伤的作用。
　　2促进组织修复
　　MSCs体外培养上清液中，可检测出多种促血管生成、促伤口愈合相关因子，如TGF1（转化生长因1）、VEGF（血管内皮生长因子）、PDGF（血小板源性生长因子）等可加速伤口愈合和组织重塑。此外，MSCs还可分泌IL6、IL12、IL14、白血病抑制因子、粒细胞集落刺激因子等造血功能必需的因子，以及促血管生成因子和抗凋亡因子。
　　3神经保护功能
　　MSCs可分泌金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1）及富含半胱氨酸型酸性蛋白（SPARC），通过对AKTSer473磷酸化的影响，抑制光感受器损伤和视网膜功能障碍后的光致细胞死亡，在视网膜损伤中发挥神经保护作用，有效纠正退行性视网膜病变。此外，MSCs还分泌胶质源性神经营养因子、神经生长因子等神经营养因子，保护神经功能。
　　4促进细胞增殖和分化
　　研究发现，生长因子缺乏可诱导细胞自噬和衰老，外源性补充MSCs可以促进多种生长因子的分泌，这些生长因子和细胞因子可通过调节MSCs的增殖和分化发挥自分泌作用。如FGF2（成纤维细胞生长因子2）和FGF4（成纤维细胞生长因子4）可快速诱导AKT的活化，随后ERK被激活，细胞增殖能力大大提高，而HGF维持着细胞分化潜能，从而促进受损组织和器官的愈合。
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　　治疗老年衰弱症的临床研究
　　老年衰弱症，是一种与衰老相关的老年疾病，临床特征表现为肌肉萎缩、力量下降、行走减慢、活动和能量水平降低、耐力差、营养缺乏、体重减轻和疲劳感增加等，老年衰弱症会进一步导致机体功能的全面衰退，增加残疾、个人无法自理和死亡的风险，严重危害老年人的健康。
　　目前，美国、日本和我国已相继开展了MSCs治疗老年衰弱的临床研究。临床前研究显示MSCs可促进细胞修复和组织再生，从而治疗老年衰弱症。临床研究证明MSCs移植安全性和初步有效，MSCs静脉输注有望改善老年人生活质量、提高活动能力、改善免疫功能。
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　　未来展望
　　面对日益严重的社会老龄化问题，预防并治疗衰老相关疾病具有重要意义和迫切的需求。干细胞疗法给衰老的生命体注入新的活力，可以从分子及细胞的层面修复损伤机体、改善衰老细胞的活力。随着科学技术的不断发展以及对干细胞研究的不断深入，MSCs移植将成为抗衰老的有效干预手段。虽然，目前科学还不能完全终止衰老的进程，但干细胞技术有望延缓衰老以及逆转衰老的进程。
　　注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
　　江华
　　江华博士，教授，主任医师，美国内布拉斯加大学医学中心家庭医学荣誉教授，现任同济大学附属东方医院老年科兼全科主任，中国老年学和老年医学学会抗衰老分会委员，上海市医学会全科医学分会候任主委，上海市医学会老年医学专科分会委员等，致力于老年人健康管理和抗衰老研究，并聚焦干细胞抗衰弱临床研究。发表论著60余篇，参编著作10部。
　　谁持彩练当空舞：干细胞基础与临床研究进展
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　　科普情怀责任